今年的醫(yī)藥與生物科技領域，發(fā)生了一些變化。第一，中國加入ICH：直面過往之痛，迎接行業(yè)巨變;第二，堅持終得回報：瘋狂的CRO正在瘋狂的IPO;第三，生物醫(yī)藥巨頭公司的養(yǎng)成;第四，進擊的巨人(T cell fight back)：開啟人類對抗癌癥的新紀元;第五，Data As A Service：為生命計算;第六，生命時代的風口：從技術驅(qū)動到應用驅(qū)動;第七，我們今天所做的無上光榮：中國生命科學VC/PE持續(xù)爆發(fā)。

　　2017年是世界生命科學在不同領域開疆拓土，大放異彩的一年。大數(shù)據(jù)驅(qū)動的新藥研發(fā)正在顛覆傳統(tǒng)、細胞免疫治療實現(xiàn)歷史性突破，基因編輯從科學走向技術、還有被生物學家承包的諾貝爾盛宴，生命科學的發(fā)展不但極大的豐富了人類對生命真相的認知，同時也在生活的方方面面為我們點燃了一盞明燈。
 

　　縱觀行業(yè)，華大基因歷經(jīng)十八年風雨得以成功上市，在連拉19個漲停背后是中國在前沿技術與高精尖儀器制造領域的“國家意志”;回顧歷史，我們的基礎工業(yè)在陣痛中成長;著眼當下，中國的生命科學基礎研究正在改變世界的格局;展望未來，我們的醫(yī)藥與生物科技從曾經(jīng)的旁觀者逐漸成為全球化競爭的參與者。

　　雄關漫道真如鐵，而今邁步從頭越。在燒錢的生物醫(yī)藥領域，情懷和回報正在快速進入平衡期。對行業(yè)專業(yè)而深刻的理解，理性的選擇，篤定的堅持，會給這顆無論做投資還是創(chuàng)業(yè)的拳拳赤子之心帶來最好的回報。
 

　　以下，供參考。
　　第一 論朝局：既往不戀，著眼當下，乘風新藥政，新醫(yī)改
　　中國加入ICH：直面過往之痛，迎接行業(yè)巨變
　　2017年6月2日，中國正式加入ICH(國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會)，醫(yī)藥科研人員喜極而泣有之，傳統(tǒng)制藥企業(yè)哭天搶地有之，但是可以肯定的是整個行業(yè)的希望之火被迅速點燃。長遠來看，中國加入ICH，是中國醫(yī)藥行業(yè)一次重要的歷史性轉(zhuǎn)折點，以此為契機進一步融入國際競爭格局，對整個產(chǎn)業(yè)鏈來說都是一次提升和飛躍。但從短期來看，意味著本土企業(yè)要在極短的時間把各類標準提升至國際水準，這期間勢必將會淘汰一些跟不上發(fā)展的傳統(tǒng)企業(yè)。
　　我們歡呼雀躍之際，先看一個令人沮喪的事實。
　　2016年中國的銷售TOP20藥品，有6個中藥注射液(珍愛生命遠離中藥注射液);還有2個輔助藥物(吃不吃的區(qū)別是你花錢了);還有一個風口浪尖的滴丸(你懂的，它在美國的臨床III期即將走向終點，誰在說謊，誰在穿著皇帝的新裝，終會揭曉)，另一個是由于作用靶點錯誤，在美國和加拿大早已退市，美國很多80后醫(yī)生都不知道這個藥曾經(jīng)存在于世，而在中國卻是阿片類鎮(zhèn)痛藥的龍頭老大，年銷售額數(shù)十億。剩下的10個，有8個是國外大藥廠的，唯二幸存的是天晴和海靈，他們的藥的年齡甚至比我還大。作為市場規(guī)模僅次于美國與歐盟五國的最大新興市場，我們的醫(yī)藥創(chuàng)新和工業(yè)化土壤之貧瘠，超乎想象。其中一個原因是國內(nèi)的醫(yī)藥從業(yè)人員多是科學家，缺少工程化、商業(yè)化的高手，所以看中國的醫(yī)藥研究，比如發(fā)的paper數(shù)量，會產(chǎn)生一個幻覺——我們已經(jīng)處在世界前列，但是冷靜觀察產(chǎn)業(yè)化情況和醫(yī)藥公司實力，其實還是一個三流水平。但是有差距就意味著有機會。
　　2016年中國的銷售TOP20藥品
　　無論是加入ICH還是今年10月8日公布的36條新藥政，誰會是最大的受益者?
　　首先最大的受益者肯定是國內(nèi)的患者，他們可以比過去更快用上國外的新藥，舉個例子，今年3月阿斯利康最新的肺癌靶向藥泰瑞莎Tagrisso(奧希替尼，AZD9291)在中國獲批，這款中國患者望眼欲穿的針對T790M突變的非小細胞肺癌(NSCLC)神藥距離其在美國獲批也只晚了15個月，創(chuàng)了進口藥在中國上市速度的記錄。
　　第二是國內(nèi)創(chuàng)新型醫(yī)藥研發(fā)外包公司， CRO， CMO、CSO等整個產(chǎn)業(yè)鏈都將融入全球化的競爭格局，更高效的參與全球協(xié)作體系。
　　第三是我們的制藥工業(yè)，中國想成為一個醫(yī)藥強國，不能只盯著國內(nèi)的一畝三分地，必須像其他行業(yè)一樣走出國門， ICH正如同一扇傳送門，有機會將中國新藥輸送給世界，變成世界新藥。
　　最后就是中國原創(chuàng)新藥的研發(fā)能力，一系列的改革會促使中國的研發(fā)企業(yè)在早期就參與到全球創(chuàng)新性研發(fā)活動中去，并且按照國際通用的標準去保護和強化自主知識產(chǎn)權，尊重規(guī)則，并嚴格要求我們的質(zhì)量體系與國際接軌，進而促進中國的創(chuàng)新能力的提高。
　　是不是快激動的哭了?但需要認清的是中國要從一個制藥大國走向醫(yī)藥強國，可能需要我們整整一代人的努力。
　　第二 起風了：展望未來，行業(yè)正在發(fā)生變革，創(chuàng)新型企業(yè)機遇與挑戰(zhàn)并存
　　堅持終得回報：瘋狂的CRO正在瘋狂的IPO
　　大約在十五年前，任何場合下都特別敢說英語的印度人，在軟件外包上在世界面前露盡了臉，但今天，在醫(yī)藥研發(fā)外包上，中國企業(yè)再沒給印度半點機會。
　　在政策和資本的推動下，今年藥明康德、康龍化成等CRO公司相繼遞交了IPO申報，昭衍新藥也完成主板上市。其中藥明康德集團旗下化學CMO公司合全藥業(yè)，早在2015年新三板上市，一舉成為新三板最貴的公司之一，市值190億;生物CMO公司藥明生物，2017年6月在港交所上市，市值460億;基因大數(shù)據(jù)公司明碼生物在今年5月和9月連續(xù)獲得兩筆總額2.9億美金的巨額融資。回想兩年前藥明康德在美國退市的時候，市值只有區(qū)區(qū)30億美金，充其量也就200億人民幣不到，但是按現(xiàn)在這套路藥明康德集團整體的市值早已沖破千億，一騎絕塵。
　　所以二級市場的分析師這樣評價這個行業(yè)：中國的CRO里面只有兩類公司，一種是已經(jīng)上市的，另一種是正奔在上市路上的。
　　回顧歷史，2001年中國加入世貿(mào)組織后，國際化程度與創(chuàng)新環(huán)境日益優(yōu)化，中國聚集了大量優(yōu)秀的技術人才同時憑借臨床實驗成本的優(yōu)勢，跨國制藥企業(yè)開始在中國設立研發(fā)中心，他們的意圖在于吸納本土高科技人才，降低研發(fā)成本，并在全球增長最快的藥品市場擴大自己的地盤。
　　然而近兩年，跨國藥企開始關閉早年在中國設立的研發(fā)中心。2015年，艾伯維關閉中國的腎病研發(fā)中心;2016年9月，諾華解散中國生物研發(fā)部門;羅氏削減中國生物藥研發(fā)團隊。2017年10月和11月，禮來和GSK也解散了他們上海張江的臨床前研究實驗室?？鐕幤笤谥袊邪l(fā)中心的裁撤，正體現(xiàn)了跨國制藥企業(yè)藥物研發(fā)模式的調(diào)整，從"內(nèi)向型研發(fā)"向"外向型、協(xié)作研發(fā)"的轉(zhuǎn)變。
　　In China For China, In China For Global, 一直是跨國制藥巨頭立足中國的根本目的，十數(shù)年前的初衷依然不改。站在過去看現(xiàn)在，十余年的發(fā)展，中國的醫(yī)藥創(chuàng)新正在呈現(xiàn)星火燎原之勢;站在現(xiàn)在看未來，為了改變國內(nèi)以仿制藥為主的現(xiàn)狀，中國政府大力提倡創(chuàng)新藥企業(yè)的發(fā)展，隨著資本市場對高科技密集型CRO企業(yè)的認可，中國的CRO行業(yè)進入爆發(fā)期，同時各大跨國制藥企業(yè)十余年來間接為中國培養(yǎng)了大量研發(fā)人才，隨著研發(fā)中心的裁撤與削減，這類人才勢必將回歸本土企業(yè)。再加上各類醫(yī)藥研發(fā)組織、協(xié)會的成立與活動，一線臨床醫(yī)生再加上專業(yè)的投資人對產(chǎn)業(yè)的推動作用。整個行業(yè)應景了那句詩，十年征途路千回，日暮晨星總朝東。
　　我們有理由相信創(chuàng)新藥以及與之相關的產(chǎn)業(yè)鏈將是未來十年國內(nèi)健康產(chǎn)業(yè)投資最重要、彈性最大的主線。
　　第三 我國創(chuàng)新藥發(fā)展國際化、合作化和多元化模式初露鋒芒
　　生物醫(yī)藥巨頭公司的養(yǎng)成
　　十幾年前，第一代回國創(chuàng)業(yè)的生物醫(yī)藥海歸通常效仿跨國藥企的發(fā)展模式，走自主研發(fā)的道路，這也是一條注定漫長、寂寞、困難重重、風險重重之路，所謂一將功成萬骨枯來形容這樣的創(chuàng)新藥發(fā)展路徑一點都不為過。代表企業(yè)有貝達藥業(yè)、君實生物、微芯生物、和記黃埔等。他們無論是從仿制藥經(jīng)過仿創(chuàng)結(jié)合再到創(chuàng)新藥的路徑，還是me-too，亦或是first-in-class，都是我國醫(yī)藥創(chuàng)新歷史中的璀璨明珠，無論成敗都是行業(yè)的瑰寶。即使到今天很多轉(zhuǎn)型中的大型藥企依然執(zhí)著于此，這些倔強的中國力量正在托起中國醫(yī)藥的未來。
　　不過有數(shù)據(jù)顯示，近十年全球上市的重磅新藥有60%以上是大型藥企從有較強研發(fā)能力的小型Biotech買來的。通常小型研發(fā)企業(yè)是基于Pick the winner的套路，他們更有精力去充分挖掘一個藥品的臨床潛力和未來。同時跨國制藥公司在新藥研發(fā)階段對各個項目的取舍、研發(fā)重心的轉(zhuǎn)移等原因而需要放棄的項目中存在很多有開發(fā)潛質(zhì)的品種，國內(nèi)企業(yè)對品種的引進許多時候也是源于共同開發(fā)國內(nèi)市場，因此品種的引進再開發(fā)都是一條相對更加有效率的捷徑。
　　近十年全球上市的重磅新藥有60%是跨國藥企從小型研發(fā)公司買來的
　　適合創(chuàng)業(yè)公司的全新商業(yè)模式license in+CRO+VC
　　作為最具代表的中國新生代創(chuàng)新藥企業(yè)，再鼎醫(yī)藥2014年創(chuàng)立之時就拿到了紅杉、啟明、 KPCB等機構(gòu)3000萬美元的天使投資，2014年、2016年又分別完成的3000萬美元A輪和1億美元B輪融資。目前，再鼎醫(yī)藥已經(jīng)引進了來自優(yōu)時比、韓美、賽諾菲的7款藥物進行臨床前或臨床階段的開發(fā)，再鼎將負責這些藥物未來所有的開發(fā)、注冊及商業(yè)推廣，賣方獲得預付款、里程金和分層銷售分成等。2017年9月29日，再鼎醫(yī)藥在美國納斯達克正式IPO，募集的資金主要將用來完成三款藥物在中國的Ⅱ期或III期臨床試驗，以及l(fā)icense in新產(chǎn)品來推進和擴大公司管線，他們特別關注的產(chǎn)品是全球獨占性開發(fā)和商業(yè)化權益產(chǎn)品。采用全新商業(yè)模式license in/IP+CRO+VC進行新藥研發(fā)，再鼎是國內(nèi)效率最高的一家新銳公司。
　　大數(shù)據(jù)+基因組學指導新藥再生和價值重建
　　后基因組和大數(shù)據(jù)時代，最先起飛的一定是新藥研發(fā)，畢竟沿著傳統(tǒng)的研發(fā)套路越來越慢了。在靶向藥為主導的今天，同是創(chuàng)業(yè)公司的索元生物的商業(yè)模式與再鼎醫(yī)藥不太一樣，索元是從國際大藥廠引進經(jīng)過臨床后期試驗證明過安全性且顯示對部分患者有效，卻在放大臨床試驗后失敗的藥物，利用特定的生物標記技術加上大數(shù)據(jù)分析算法重新篩選入組患者，并且重新開展臨床試驗。按照這個套路之前臨床Ⅱ期數(shù)據(jù)過硬，Ⅲ期死掉的藥物都可以拿來篩一篩，會得到一些小而美的藥物，也說不定能敲開一些頑疾的治療之門。
　　LAM Therapeutics是跟索元生物類似的大數(shù)據(jù)驅(qū)動的新藥研發(fā)公司。LAM將患者、人工智能技術與新一代基因測序技術高效結(jié)合起來。在臨床試驗設計中他們通過分析患者的基因組學與蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)，將相關藥物與正確的患者匹配，來提高臨床試驗的效率與準確率，大大縮短新藥研發(fā)周期。2017年4月，公司LAM Therapeutics完成了5800萬美元C輪融資。值得一提的是，LAM Therapeutics的創(chuàng)始人之一是世界上第一臺半導體測序儀PGM的發(fā)明人Jonathan Rothberg博士，是科研界獨樹一幟的傳奇，也是叱咤風云的商業(yè)大腕，他曾先后創(chuàng)立了5家生命科學公司，被稱為“生物科技領域的喬布斯”。Jonathan Rothberg博士的成就無疑給正在迷茫的中國的科學家指明了一條道路，當科學成為技術，才是科研的真正的目的，也唯有將技術商業(yè)化，才是產(chǎn)業(yè)之幸。
　　第四 進擊的巨人(T cell fight back)：開啟人類對抗癌癥的新紀元
　　2017年8月30日是一個注定要寫進世界編年史的日子。這一天，美國FDA批準諾華的CTL019上市，商品名為Kymriah。這是全球第一款獲批的CAR-T療法，用于治療25歲以下急性B淋巴細胞白血病(ALL)復發(fā)性和難治性患者。
　　2017年10月19日，美國FDA批準了KATE公司(今年KATE被洋豪Gilead公司斥資 119億美金收購)的CAR-T療法Yescarta上市，用于治療罹患特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者。這是全球首款獲準上市的針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法，也是美國第二個獲批上市的CAR-T療法。
　　就是這么牛逼閃閃的技術!這預示著人類在戰(zhàn)勝癌癥的道路上取得了前所未有的成功。我們最終是有可能戰(zhàn)勝腫瘤的，盡管現(xiàn)在的技術有很多瓶頸和局限(比如Kymriah只針對晚期B急淋，而我們所熟悉的春晚福娃得的是急性髓細胞白血病，Kymriah救不了他)，但這個未來是可以預期的(也是在今年，在一個針對急性髓細胞白血病的臨床試驗中，使用Celyad公司的靶向NKG2D的CAR-T治療，病人出現(xiàn)了完全緩解的成功案例!)。
　　美國第一個CAR-T和第二個CAR-T已經(jīng)正式批準了，一個波瀾壯闊的時代已經(jīng)來臨，那引領世界精準醫(yī)學發(fā)展腳步的中國的情況怎么樣呢?
　　截至目前，在ClinicalTrials.gov 公布的CAR-T臨床試驗，在美國開展的有63個，而在中國開展的有110個。光看數(shù)量的話，中國比美國還強!事實果真如此美好嗎?
　　當然不是!因為中國現(xiàn)在做的這些CAR-T臨床研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)都不能作為正式的臨床試驗數(shù)據(jù)用來進行CFDA申報!(我已經(jīng)看到一大波仰望星空的投資人和CAR-T技術創(chuàng)業(yè)者正向我舉起拳頭。)
　　因為中國的CAR-T等細胞治療作為藥品申報的政策還沒有正式出臺，只有等《細胞制品研究與評價技術指導原則》的正式頒布(2015年，衛(wèi)計委和中國食藥局聯(lián)合發(fā)布了《干細胞臨床研究管理辦法》。該辦法規(guī)定CAR-T將按照藥品而不是第三類醫(yī)療技術來監(jiān)管;2016年底，國家藥品審評中心發(fā)布《細胞制品研究與評價技術指導原則》的征求意見稿，只有等意見稿變成明文政策并正式發(fā)布之后，中國CAR-T作為藥品審批流程和標準才會有一個清晰的路徑)，CFDA才能接受第一個CAR-T新藥臨床試驗申請，并開展正式的藥物臨床試驗，作為藥物的CAR-T才有可能在中國獲批上市。
　　雖然道阻且艱，但是我們不能否認，免疫治療歷經(jīng)百年發(fā)展終由“配角”成為“主角”。在前沿醫(yī)療技術領域，監(jiān)管強，技術發(fā)展快，很多時候，技術的進步和服務模式的進步超過了監(jiān)管改變的速度，具有戰(zhàn)略發(fā)展眼光的投資人應該在一些尖端的領域做出布局，而不是去投那些挑戰(zhàn)政策底線的項目。
　　互聯(lián)網(wǎng)時代自帶流量的炒作可以讓人爆紅，但唯有新的科學突破和技術進步，才可以救人于水火并永遠被歷史銘記。
　　第五 Data As A Service：為生命計算
　　從誕生之日起就注定叱詫風云的23andme今年又獲了得2.5億美元的E輪融資，本次領投的是紅杉資本，這是繼2015年10月1.15億美元的又一筆巨額融資。
　　2017年9月11日，23andme聯(lián)合生物醫(yī)藥世界巨頭基因泰克(Genentech)在Nature 子刊Nature Genetics上發(fā)表論文，通過對六千多名帕金森患者和三十萬名正常人的進行全基因組關聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)了17個新的與帕金森癥相關的風險基因位點。也是在9月，辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學中心和挪威公共健康中心的研究人員在The New England Journal of Medicine( NEJM)上發(fā)表基于四萬多份23andme用戶的全基因組數(shù)據(jù)信息的研究成果，科研人員發(fā)現(xiàn)了6個與早產(chǎn)與流產(chǎn)高度相關SNP (Single Nucleotide Polymorphism,單核苷酸多態(tài)性)位點。這些候選基因的功能研究將用來確定相關致病基因和潛在的治療靶點，從而推動相關藥物的研發(fā)工作。目前，23andme的核心商業(yè)模式正在從單純的DCT基因檢測服務公司向大數(shù)據(jù)驅(qū)動的新藥研發(fā)公司華麗轉(zhuǎn)身，一如創(chuàng)始人Anne Wojcicki在十五年前在天使輪融資BP上告訴投資人的那樣。
　　23andme的轉(zhuǎn)型開啟了一個Data As A Service的新時代，隨著從個體化健康到個體化藥物研發(fā)的時代大幕揭開，人體數(shù)據(jù)的價值從概念炒作到價值落地與增值，23andme無疑是行業(yè)的領導者。公司基于龐大的用戶數(shù)據(jù)庫，加上基因型和表型、生活習慣等多維度數(shù)據(jù)的高效組合，在國際頂級期刊上發(fā)文如同灌水，充分驗證了他們一直秉承的商業(yè)驅(qū)動研究的理念在前沿科研領域的可行性。
　　截至2017年中國的基因測序公司已經(jīng)突破一千家，同質(zhì)化競爭，缺少核心技術是整個行業(yè)面臨洗牌的主要原因。我們相信那些具有科研沉淀、具有較強生物信息分析能力，還能夠有效結(jié)合臨床數(shù)據(jù)的企業(yè)將有機會成為中國精準醫(yī)學的中堅力量。
　　第六 生命時代的風口：從技術驅(qū)動到應用驅(qū)動
　　今年3月，美國eGenesis公司宣布獲得由 Biomatics Capital 和 ARCH Venture Partners領投的3800萬美元A輪投資。eGenesis是由哈佛遺傳學教授 George Church 和他來自中國的博士后楊璐菡創(chuàng)立，公司的核心技術是使用基因編輯工具 CRISPR-Cas9使豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因失活，再將豬體內(nèi)的器官移植到人體內(nèi)，并推動異種器官移植臨床應用。今年8月，楊璐菡、George Church聯(lián)合中國云南農(nóng)業(yè)大學的科研人員在Science上發(fā)表論文，宣布他們獲得了世界首批內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因失活的幼豬。
　　CRISPR-Cas9的出現(xiàn)，相當于讓我們對生命的認識從泥板刻字時代飛躍到了用 Word 編輯文字的時代。我們不否認醫(yī)學將是重要領域，但需要更長的路?；蚓庉嬙诜轻t(yī)療領域的應用主要集中在農(nóng)業(yè)、能源、環(huán)保材料等領域。離我們最近的當屬農(nóng)業(yè)，比如我們對優(yōu)質(zhì)農(nóng)產(chǎn)品的多重要求，要靠多基因位點的編輯實現(xiàn);再比如許多植物通常有好幾套染色體，改變一個基因需要批量處理它在多個染色體上的拷貝，而這些正是這項技術獨有的能力。和傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因方法不同，目前大多數(shù) CRISPR 在農(nóng)業(yè)改良上的應用都是對基因的敲除，并沒有引入外源性的基因，這就減少了對安全性的擔憂與爭議。
　　今年10月23日，中科院動物所聯(lián)合中國農(nóng)業(yè)大學的研究人員在PNAS發(fā)表論文，利用CRISPR/Cas9技術，向豬的基因組內(nèi)插入一個解耦聯(lián)蛋白基因(UCP1)，經(jīng)過基因改造的豬瘦肉率顯著提高，比正常豬脂肪少24%，豬的抗寒能力也得到提高。值得一提的是該工作發(fā)表后，受到了美國國家公共電臺、中國新華社、Science等知名媒體或雜志的關注。美國國家公共電臺在題為“CRISPR Bacon: Chinese Scientists Create Genetically Modified Low-Fat Pigs”的文章中引述美國科學院院士、密蘇里大學Michael Roberts教授的評論，該評論談到“中國科學家的這項工作十分重要，在提升這些豬肉產(chǎn)量的同時還提供了一種改善動物福利的方式”。
　　目前國外的大公司紛紛推出基因編輯產(chǎn)品上市計劃，再加上公眾的接受過程和可能的 FDA 咨詢過程，3-5年就可能迎來發(fā)展的高峰。反觀中國，雖然我們的研發(fā)也走在前列，但是中國有可能把 CRISPR 的監(jiān)管劃歸轉(zhuǎn)基因監(jiān)管體系，這將會牽制商業(yè)化的進程。
　　然而，青山遮不住，畢竟東流去?；蚓庉嫙o疑是生命時代的風口，在這個前沿領域中國必須發(fā)出自己的聲音，還是那句話，你不干，別人也會干。
　　第七 我們今天所做的無上光榮：中國生命科學VC/PE持續(xù)爆發(fā)
　　根據(jù)ChinaBio?編制的數(shù)據(jù)，中國生命科學VC/PE在過去30個月中已經(jīng)籌集了450億美元，投資了120億美元。2016年，新基金完成募集資金200億美元，今年將達到300億美元。按照這個速度，三年可以籌集到600億美元，是繼續(xù)強力支持中國生命科學公司的有力保證。