千虹醫(yī)藥網(wǎng)11月14日訊 11月11日，為落實CFDA《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》（2017年第100號）的“對符合《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》的品種，以及不適合開展人體內(nèi)研究的品種，國家食品藥品監(jiān)督管理總局區(qū)別情況，分批公布具體品種目錄”的要求，仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室組織人員對289基藥目錄內(nèi)品種進行了梳理和調(diào)研，并經(jīng)CFDA仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價專家委員會審議，擬定了首批擬推薦豁免或簡化生物等效性試驗（BE）的品種名單，合計涉及57個產(chǎn)品。
根據(jù)《總局關(guān)于落實<國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見>有關(guān)事項的公告》（2016年第106號），凡2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的列入國家基本藥物目錄（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，原則上應(yīng)在2018年底前完成一致性評價的品種289個，按同年總局公布的《關(guān)于2018年底前須仿制藥質(zhì)量和療效完成一致性評價品種批準(zhǔn)文號信息》統(tǒng)計結(jié)果，合計17,740個批文將要在2018年年底完成一致性評價。
自2016年4月總局公開征求《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》的意見到同年5月正式稿發(fā)布起，業(yè)界一直在期待《可豁免或簡化人體生物等效性試驗（BE）品種目錄》的發(fā)布。
2017年11月首批目錄終于發(fā)布征求意見稿且至12月11日結(jié)束意見征求，距離2018年年底的時間僅一年有余。本文主要對可豁免或簡化的已上市品種批文情況進行分析。
可豁免或簡化生物等效性試驗（BE）的品種名單，將品種分為“豁免BE品種”和“簡化BE品種”兩類。
三類可豁免BE品種
涉及批文4167個，預(yù)計啟動批文925個、研發(fā)費用28億元
可豁免BE品種共44個，涉及批文4167個。其中，擬處理辦法“采用藥學(xué)方法評價一致性，可豁免BE”的有20個；“采用藥學(xué)方法評價一致性，企業(yè)自證BCS（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)）1或3類，根據(jù)《人體生物等效性豁免指導(dǎo)原則》提交溶解度、滲透性、溶出度等相關(guān)研究資料”的有20個；“采用藥學(xué)方法評價一致性，采用比較PK方法評價安全性”的有4個。
“采用藥學(xué)方法評價一致性，可豁免BE”的20個品種中，異煙肼片是在2018年年底前需要完成一致性評價批文數(shù)最多的產(chǎn)品，維生素B6片和維生素B2片緊隨其后。
批文數(shù)在5個以內(nèi)的產(chǎn)品有磷酸伯氨喹片、聚乙二醇 4000散、氯化鉀顆粒、琥珀酸亞鐵片、環(huán)磷酰胺片和左氧氟沙星片。按總局《關(guān)于企業(yè)開展289目錄內(nèi)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價基本情況信息》，左氧氟沙星片暫無企業(yè)啟動一致性評價。
先聲藥業(yè)有限公司蒙脫石散的一致性評價申請已被受理，是20個豁免BE品種中的首個申報品種。
表1 “采用藥學(xué)方法評價一致性，可豁免BE”品種情況
（數(shù)據(jù)來源：咸達數(shù)據(jù)V3.2）
按照《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》，藥品被分為四類，分別為BCS1類“高溶解性、高滲透性”，BCS2類“低溶解性、高滲透性”，BCS3類“高溶解性、低滲透性”和BCS4類“低溶解性、低滲透性”。其中BCS1類和BCS3類的藥物，只要處方中的其他輔料成分不顯著影響API的吸收，則不必證明該藥物在體內(nèi)生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。
BCS1類的藥物要想獲得生物等效性豁免，需要證明藥物具有高溶解性和高滲透性，仿制藥制劑和參比制劑均為快速溶出，并且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料。BCS3類的藥物則需要證明藥物具有高溶解性，仿制制劑和參比制劑均具有非常快速的溶出，兩者處方完全相同，各組成用量相似，當(dāng)放大生產(chǎn)和上市后變更時，制劑處方也應(yīng)完全相同。
“采用藥學(xué)方法評價一致性，企業(yè)自證BCS1或3類，根據(jù)《人體生物等效性豁免指導(dǎo)原則》提交溶解度、滲透性、溶出度等相關(guān)研究資料”的品種，共涉及1908個批文數(shù)。其中，甲硝唑片批文數(shù)最多，鹽酸雷尼替丁膠囊和對乙酰氨基酚片批文數(shù)緊隨其后。暫無企業(yè)啟動一致性評價的產(chǎn)品為對乙酰氨基酚顆粒。
在《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》的附錄A中，曾公布一批用于說明滲透性試驗適用性的推薦藥物，其中阿替洛爾、雷尼替丁就屬于滲透性類別“中滲透性（fa=50%—84%）”，兩者在世界衛(wèi)生組織發(fā)布的BCS分類（2005年）中皆為3類。
按企業(yè)開展結(jié)果，豁免BE品種預(yù)計925個批文若啟動，則預(yù)計企業(yè)將要花費的研發(fā)費用高達28億元。
表2 “采用藥學(xué)方法評價一致性，企業(yè)自證BCS1或3類”豁免 BE品種情況
（數(shù)據(jù)來源：咸達數(shù)據(jù)V3.2）
“采用藥學(xué)方法評價一致性，采用比較PK方法評價安全性”主要涉及枸櫞酸鉍鉀和膠體果膠鉍兩個通用名，對應(yīng)批文總數(shù)為101個。
表3 “采用藥學(xué)方法評價一致性，采用比較PK方法評價安全性”豁免BE品種情況
（數(shù)據(jù)來源：咸達數(shù)據(jù)V3.2）
兩種簡化BE品種
涉及批文共2020個，預(yù)計啟動408個批文、研發(fā)費用25億元
“簡化BE品種”分為“推薦僅餐后研究”和“推薦僅空腹研究”兩種擬處理辦法。
“推薦僅餐后研究”僅替硝唑片0.5g規(guī)格，對應(yīng)批文28個，企業(yè)開展比例65%。咸達數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)，目前僅華潤雙鶴利民藥業(yè)（濟南）開展餐后研究。
“推薦僅空腹研究”中，復(fù)方磺胺甲噁唑片批文數(shù)最多，其次是利福平膠囊，卡托普利片排名第三?？ㄍ衅绽延惺幖瘓F歐意藥業(yè)申報一致性評價，同期啟動空腹研究的有常州制藥廠、山東新華制藥和山東羅欣藥業(yè)，但暫未申報一致性評價。
按企業(yè)開展結(jié)果，若簡化BE品種408個批文啟動，則研發(fā)費用預(yù)計25億元。
表4 簡化 BE品種“推薦僅空腹研究”情況
（數(shù)據(jù)來源：咸達數(shù)據(jù)V3.2）
小結(jié)<<<
豁免BE或簡化BE是基于BSC分類原則作出的生物等效豁免。首批擬推薦豁免或簡化BE品種名單的公布，并不代表一致性評價的標(biāo)準(zhǔn)放寬，反而體現(xiàn)了我國一致性評價的標(biāo)準(zhǔn)正與國際化掛鉤，對治療窗很寬的低風(fēng)險品種進行合理地豁免或簡化。實際上，首批名單中已受理一致性評價申請的企業(yè)早就按照BSC分類原則申請豁免和簡化。
若以所有批文都啟動臨床來計算，豁免BE品種對應(yīng)4167個批文，若以500萬元臨床費用統(tǒng)計，預(yù)計對應(yīng)豁免臨床費用為208.35億元。簡化BE品種對應(yīng)2020個批文，若以300萬元臨床費用統(tǒng)計，對應(yīng)簡化的臨床費用為60.6億元。兩者合計有269億元的紅利。
按企業(yè)開展結(jié)果，若豁免BE品種預(yù)計925個批文啟動，則預(yù)計企業(yè)將要花費的研發(fā)費用高達28億元；若簡化BE品種408個批文啟動，則研發(fā)費用預(yù)計25億元。本次57個品種名單涉及53億元的研發(fā)費用，預(yù)計豁免或簡化的研發(fā)費用59億元。
市場潛力較大且批文數(shù)較少的品種豁免BE或簡化BE后，原定未打算開展的已上市批文企業(yè)或未有批文的企業(yè)可能會加入競爭。
其余未進入首批名單的231品種對應(yīng)的企業(yè)也可向CFDA提出豁免申請并說明理由，CFDA經(jīng)論證后，決定是否同意豁免。
