免疫療法徹底改變了癌癥的治療方式，但最大的問題在于為什么只有很少的病人反應(yīng)靈敏？近期，美國的研究人員發(fā)現(xiàn)，即使消除腫瘤里的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也不能消除其免疫抑制作用，這可能有助于解釋導(dǎo)致局限性的原因。

 

 

　　1 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有抗腫瘤免疫作用

 

　　早在2004年，美國密歇根大學(xué)Weiping Zou教授所在的研究小組發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory cells，簡稱Tregs）具有抗腫瘤免疫的作用。Tregs是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，在免疫系統(tǒng)起作用抑制免疫功能。正常的過程是：T細(xì)胞與感染作斗爭，當(dāng)威脅結(jié)束時(shí)，Tregs發(fā)出信號停止該作用。

 

　　癌癥免疫療法通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥。所以，當(dāng)Tregs參與進(jìn)來，會抑制免疫反應(yīng)和關(guān)閉抗癌作用。當(dāng)時(shí)Zou教授的研究小組將這些細(xì)胞的數(shù)量與患者的生存期縮短聯(lián)系起來。但是消除Tregs的臨床試驗(yàn)是失敗的，結(jié)果顯示這個(gè)想法對病人沒有幫助。

 

　　2 消除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞不能消除其免疫抑制

 

　　在發(fā)現(xiàn)人類癌癥中Tregs起免疫抑制作用的十多年后，Zou教授的研究小組發(fā)表在Nature Immunology上一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，消除Tregs不能消除其免疫抑制作用。Tregs的凋亡能夠讓機(jī)體自發(fā)的或PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的T細(xì)胞抗腫瘤免疫作用無效。當(dāng)Tregs死亡，它們的抑制效應(yīng)更強(qiáng)。當(dāng)所有細(xì)胞都死了，抑制效果還在起作用。

 

　　Zou教授說：“如果它們不死，它們是抑制性的；如果它們死了，抑制作用更強(qiáng)。之前沒有人預(yù)料到這一點(diǎn)。這可能解釋了為什么誘導(dǎo)Tregs凋亡時(shí)看不到益處?！闭{(diào)節(jié)性T細(xì)胞從體內(nèi)各處匯集到腫瘤，這也解釋了Zou教授的早期發(fā)現(xiàn)，為什么腫瘤里中有許多Tregs。但在Tregs增殖的同時(shí)，它們也在快速消亡。

 

　　3 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫抑制的分子機(jī)理

 

　　這項(xiàng)新的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tregs凋亡時(shí)是腺苷，而不是通常的PD-L1、CTLA-4這樣的抑制因子起了免疫抑制作用。當(dāng)Tregs快死亡時(shí)，它們釋放出許多叫做ATP的代謝物。通常ATP幫助身體提供能量。但是垂死的Tregs將ATP 通過CD39和 CD73快速轉(zhuǎn)換成腺苷。然后腺苷靶向T細(xì)胞，與T細(xì)胞表面的受體結(jié)合。這會影響T細(xì)胞的功能，使它們不健康。

 

　　Tregs的細(xì)胞凋亡是由于腫瘤微環(huán)境中弱NRF2相關(guān)的抗氧化系統(tǒng)和自由氧的高脆弱性造成的。因此，這些數(shù)據(jù)支持了一個(gè)模型：腫瘤Tregs通過氧化壓力下的死亡來維持和增強(qiáng)它們的抑制能力。這項(xiàng)研究結(jié)果提出氧化途徑作為一個(gè)代謝檢查點(diǎn)，來控制Tregs的行為，并影響治療癌癥靶點(diǎn)的療效。

 

　　下一步研究人員將尋找一種方法來限制這種功能：通過設(shè)置一個(gè)路障來阻止Tregs遷移到腫瘤微環(huán)境中。他們還將研究阻止或控制抑制活性的方法。