鹽酸伊立替康注射液

大腸癌,大腸癌

本品適用于晚期大腸癌患者的治療:
1.與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者。
2.作為單一用藥，治療經(jīng)含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。

1.對765例接受單藥治療，使用推薦劑量。50mg/?的患者，及145例接受聯(lián)合治療，使用本品推薦劑量180mg/m2，每2周給藥1次，聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療的患者進(jìn)行的研究表明，以下不良反應(yīng)可能與使用本品有關(guān)。
2.胃腸道病癥:遲發(fā)性腹瀉:腹瀉（用24小時(shí)后發(fā)生）是本品的劑量在單藥治療中—在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有20%發(fā)生嚴(yán)重腹瀉。在可評估的治療周期內(nèi)，14%出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉。出現(xiàn)第一次稀便的中中—在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中有13.1%發(fā)生嚴(yán)重腹瀉。在可評估的治療周期內(nèi)，3.9%出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉。有個(gè)別病例出現(xiàn)偽膜性結(jié)腸炎，其中1例已被細(xì)菌學(xué)證實(shí)（難辨-吐有關(guān)的脫水患者中，腎功能不全﹑低血壓或心臟及循環(huán)系統(tǒng)衰竭罕見。其他胃腸道病癥:可發(fā)生與本品及/或氯苯哌酰胺治療有關(guān)的便秘:在單藥治療中—有少于10%的患者發(fā)生。在聯(lián)合治療中—有3.4%的患者發(fā)生。腸梗阻﹑腸塞絞痛或胃腸道出血罕見。大腸炎罕見。罕見腸穿孔。其他輕微反應(yīng)如:厭食，腹痛及粘膜炎。
3.血液學(xué)病癥:中性粒細(xì)胞減少癥是劑量限制性毒性。中性粒細(xì)胞減少癥是可逆轉(zhuǎn)和非蓄積的。無論在單藥治療或聯(lián)合治療中，到最低點(diǎn)的中位時(shí)間為8天。在單藥治療中78.7%的患者出現(xiàn)過中性粒細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重者（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm2）占22.6%。在可評價(jià)的治療周期內(nèi)，18%的出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1，000/mm3，其中7.6%中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<5000/mm3。通常在第22天完全恢復(fù)正常。6.2%的患者（1.7%的治療周期），出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥合并發(fā)熱。10.3%的患者（2.5%的治療周期）出現(xiàn)感染。5.2%的患者（1.1%的治療周期）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥合并感染，2例導(dǎo)致死亡。貧血的發(fā)生率為58.7%（其中8%Hb<8g/dl，0.9%Hb<6.5g/dl）。7.4%的患者（1.8%的治療周期）出現(xiàn)血小板減少癥（<100，000/mm3），其中0.9%（0.2%的治療周期）的患者血小板計(jì)數(shù)≤50，000/mm3，幾乎所有患者均在第22天完全恢復(fù)正常。在聯(lián)合治療中82.5%的患者出現(xiàn)過中性粒細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重者（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm3）占9.8%。在可評價(jià)的治療周期內(nèi)，67.3%的出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1，000/mm3，其中2.7%中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm2。通常在第7-8天完全恢復(fù)正常。3.4%的患者（0.9%的治療周期）出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥合并發(fā)熱。2%的患者（0.5%的治療周期）出現(xiàn)感染。2.1%的患者（0.5%的治療周期）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥合并感染，1例導(dǎo)致死亡。貧血的發(fā)生率為97.2%（2.1%Hb<8g/dl）。22.6%的患者（21.8%的治療周期）出現(xiàn)血小板減少癥（<100，000/mm2），未觀察到嚴(yán)重血小板減少癥出現(xiàn)（<50，000/mm2）。在敗血癥患者中，腎功能不全﹑低血壓或心臟及循環(huán)系統(tǒng)衰竭罕見。在上市后使用中，曾報(bào)道一例因抗血小板抗體導(dǎo)致外周血小板減少癥的病例。
4.常見不適及注射部位反應(yīng):
(1)急性膽堿能綜合征:在單藥治療中，9%的患者出現(xiàn)短暫嚴(yán)重的急性膽堿能綜合征，而在聯(lián)合治療中僅為1.4%。主要癥狀為:早發(fā)性腹瀉及其他癥狀，例如用藥后第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)發(fā)生:腹痛﹑結(jié)膜炎﹑鼻炎﹑低血壓﹑血管舒張﹑出汗﹑寒戰(zhàn)﹑全身不適﹑頭暈﹑視力障礙﹑瞳孔縮小﹑流淚及流涎增多。以上癥狀于阿托品治療后消失。在單藥治療中少于10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重乏力，而在聯(lián)合治療中為6.2%。其與使用本藥的確切關(guān)系尚未闡明。在單藥治療中12%的患者在無感染及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的情況下出現(xiàn)發(fā)熱，而在聯(lián)合治療中為6.2%。輕度注射部位反應(yīng)，盡管不常見，但也有報(bào)道。
(2)呼吸系統(tǒng)病癥:罕見間質(zhì)性肺炎及局限性肺炎引起的肺部侵潤。早期的反應(yīng)如呼吸困難也有報(bào)導(dǎo)。皮膚及皮下組織病癥:常見脫發(fā)，為可逆轉(zhuǎn)的。輕度皮膚反應(yīng)盡管不常見，但也有報(bào)導(dǎo)。
(3)免疫系統(tǒng)病癥:輕度不常見的變態(tài)反應(yīng)以及罕見的過敏反應(yīng)也有報(bào)導(dǎo)。
(4)肌肉骨骼病癥:早期的反應(yīng)如肌肉收縮﹑痙攣及感覺異常等均有報(bào)導(dǎo)。
5.實(shí)驗(yàn)室檢查:單藥治療在無進(jìn)展性肝轉(zhuǎn)移的患者中，血清中短暫﹑輕至中度轉(zhuǎn)氨酶﹑堿性磷酸酶﹑膽紅素水平升高的發(fā)生率分別為9.2%﹑8.1%和1.8%。7.3%的患者出現(xiàn)短暫的輕至中度血清肌酐水平升高。聯(lián)合治療在無進(jìn)展性肝轉(zhuǎn)移的患者中，血清中暫時(shí)性的（1度和2度）SGPT﹑SGOT﹑堿性磷酸酶或膽紅素水平升高的發(fā)生率分別為15%﹑11%﹑11%和10%。暫時(shí)性的3度升高的發(fā)生率分別為患者的0%﹑0%﹑0%和1%。未觀察到4度升高。淀粉酶短暫升高及偶發(fā)性脂肪酶短暫升高有極罕見報(bào)道。主要與腹瀉及嘔吐有關(guān)的低血鉀有罕見報(bào)道。
6.神經(jīng)系統(tǒng)病癥:在上市后使用中，與本品使用有關(guān)的短暫性語言障礙有極罕見報(bào)道。

1.慢性腸炎和/或腸梗阻。對鹽酸伊立替康三水合物或本品中的賦型劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史。
2.孕期和哺乳期。膽紅素超過正常值上限3倍。
3.嚴(yán)重骨髓功能衰竭。WHO一般狀態(tài)評分>2。

1.本品應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤專科醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
2.考慮到不良反應(yīng)的性質(zhì)及發(fā)生率，對以下患者應(yīng)在充分權(quán)衡治療帶來的好處及可能發(fā)生的危險(xiǎn)后再選用本藥：
(1)患者具有危險(xiǎn)因素，特別是WHO行為狀態(tài)評分=2。
(2)在一些罕見的情況下，患者被認(rèn)為不愿遵守有關(guān)不良反應(yīng)處理措施的忠告時(shí)，（當(dāng)遲發(fā)性腹瀉一旦發(fā)生，需立即和持續(xù)給予大量液體及抗腹瀉治療）。建議醫(yī)院應(yīng)對這類患者嚴(yán)格管理。
3.本品不能靜脈推注，靜脈滴注時(shí)間亦不得少于30分鐘或超過90分鐘。
4.關(guān)于遲發(fā)性腹瀉：患者必須了解，在使用本品24小時(shí)后及在下周期化療前任何時(shí)間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險(xiǎn)。靜脈滴注本品后發(fā)生首次稀便的中位時(shí)間是第5天，一旦發(fā)生應(yīng)馬上通知醫(yī)生并立即開始適當(dāng)?shù)闹委煛＜韧邮苓^腹部/盆腔放療的患者基礎(chǔ)白細(xì)胞升高及行為狀態(tài)評分>2的患者，其腹瀉的危險(xiǎn)性增加。如治療不當(dāng)，腹瀉可能危及生命，尤其對于合并中性粒細(xì)胞減少癥的患者更是如此。
(1)一旦出現(xiàn)第一次稀便，患者需開始飲用大量含電解質(zhì)的飲料并馬上開始抗腹瀉治療。這種抗腹瀉治療應(yīng)由使用本品的單位來進(jìn)行。出院的患者應(yīng)攜帶一定數(shù)量的藥物以便腹瀉發(fā)生時(shí)及時(shí)治療。
(2)另外，當(dāng)腹瀉發(fā)生時(shí)，患者應(yīng)及時(shí)就診，目前，推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的氯苯哌酰胺（2mg/2小時(shí)）。這種治療需持續(xù)到最后一次稀便結(jié)束后12小時(shí)，中途不得更改劑量，本藥有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險(xiǎn)。故所有患者以此劑量用藥一方面不得少于12小時(shí)，但也不得連續(xù)使用超過48小時(shí)。
(3)除抗腹瀉治療外，當(dāng)腹瀉合并嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥（粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm3）時(shí)，應(yīng)用廣譜抗菌素預(yù)防性治療。
(4)除抗腹瀉治療外，當(dāng)出現(xiàn)以下癥狀時(shí)應(yīng)住院治療腹瀉：
(5)腹瀉同時(shí)伴有發(fā)熱；
(6)嚴(yán)重腹瀉（需靜脈補(bǔ)液）；
(7)開始高劑量的氯苯哌酰胺治療48小時(shí)后仍有腹瀉發(fā)生。
(8)氯苯哌酰胺不應(yīng)用預(yù)防性治療，甚至前一周期出現(xiàn)過遲發(fā)性腹瀉的患者也不應(yīng)如此。
(9)出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者，在下個(gè)周期用藥應(yīng)減量（見用法用量）。
5.血液學(xué)：
(1)在本品治療期間，每周應(yīng)檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，患者應(yīng)了解中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)性及發(fā)熱的意義，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（體溫超過38℃，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000/mm3）,應(yīng)立即住院靜脈滴注廣譜抗菌素治療。
(2)只有當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1500/mm3，方可恢復(fù)使用本品治療。
當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重?zé)o癥狀的中性粒細(xì)胞減少癥（<500/mm3）,發(fā)熱（體溫超過38℃）或感染伴中性粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000/mm3）,應(yīng)減量（見用法用量部分）。
(3)對出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者，因其感染的危險(xiǎn)性及血液學(xué)毒性會(huì)增加，應(yīng)做全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。
6.治療前及每周期化療前均檢查肝功能。
肝功能不良患者（膽紅素在正常值上限1.0-1.5,轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限的5倍時(shí)）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的危險(xiǎn)性很大，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。本品禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。
7.每次用藥前應(yīng)預(yù)防性使用止吐藥。本藥引起惡心、嘔吐的報(bào)道很常見。
嘔吐合并遲發(fā)性腹瀉的患者應(yīng)盡快住院治療。
8.若出現(xiàn)急性膽堿能綜合征（早發(fā)性腹瀉及其他不同癥狀如出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎），應(yīng)使用阿托品治療（0.25mg皮射）。對氣喘的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎。對有急性、嚴(yán)重的膽堿能綜合征患者，下次使用本品時(shí)，應(yīng)預(yù)防性使用阿托品。
9.老年人由于各項(xiàng)生理功能的減退機(jī)率很大，尤其是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
10.治療期間及治療結(jié)束后3個(gè)月應(yīng)采取避孕措施。
11.對駕駛和操作機(jī)器能力的影響：患者應(yīng)注意，在使用本品24小時(shí)內(nèi)，有可能出現(xiàn)頭暈及視力障礙，因此建議當(dāng)這些癥狀出現(xiàn)時(shí)請勿駕車或操作機(jī)器。

處方藥

醫(yī)保乙類

否

暫定一年

國產(chǎn)

妊娠:關(guān)于妊娠婦女使用本品尚無報(bào)道。本品在兔和大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)本品有胚胎毒性﹑胎兒毒性及致畸性。因此，妊娠期間不能使用本品。育齡婦女在接受本品治療期間應(yīng)避免懷孕，且如一旦懷孕應(yīng)立即通知醫(yī)生。哺乳:在哺乳大鼠的乳汁中發(fā)現(xiàn)14C-伊立替康，但目前尚無法證實(shí)伊立替康是否也會(huì)從人類乳汁分泌。但因?yàn)榭赡軐Σ溉閶雰涸斐傻牟涣挤磻?yīng)，在使用本品治療期間應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。

本品應(yīng)用于兒童的有效性及安全性尚未確定.

由于老年人各項(xiàng)生理功能的減退機(jī)率很大，尤其是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

伊立替康與神經(jīng)肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視，本藥具有抗膽堿脂酶活性，可延長琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用，而非去極化藥物的神經(jīng)肌肉阻滯作用可能被拮抗。

目前尚無過量報(bào)道。Ⅰ期研究中，在嚴(yán)密觀察下劑量曾高達(dá)750mg/m2。最顯著的不良反應(yīng)是嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥和腹瀉。因而，為防使用過量，應(yīng)在?？漆t(yī)院使用。目前尚無已知的解毒劑。

1.藥理作用:
伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物。喜樹堿可特異性地與拓樸異構(gòu)酶1結(jié)合，后者誘導(dǎo)可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解旋；伊立替康及其活性代謝物SA-38可與拓樸異構(gòu)酶Ⅰ-DNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈的再連接?，F(xiàn)有研究提示，伊立替康的細(xì)胞毒作用歸因于DNA合成過程中，復(fù)制酶與拓樸異構(gòu)酶1-DNA-伊立替康（或SN-38）三聯(lián)復(fù)合物相互作用，從而引起DNA雙鏈斷裂。哺乳動(dòng)物細(xì)胞不能有效地修復(fù)這種DNA雙鏈斷裂。
2.毒理研究:
(1)遺傳毒性：伊立替康和SN-38在Ames試驗(yàn)中均未顯示出致突變性。伊立替康在CHO細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)中顯示了致斷裂作用。
(2)生殖毒性：在嚙齒動(dòng)物多次給藥試驗(yàn)中，可見雄性動(dòng)物生殖器官萎縮。雌性大鼠靜脈注射14C-伊立替康，其放射性可透過胎盤屏障。大鼠和家兔試驗(yàn)中，可見本品對胚胎和胎兒的毒性反應(yīng)。大鼠靜脈注射放射性標(biāo)記的伊立替康后5分鐘內(nèi)，可在其乳汁中檢測到放射性，給藥4小時(shí)后乳汁中藥物濃度可達(dá)到血藥濃度的65倍；雌性大鼠在圍產(chǎn)期靜脈注射本品可引起仔鼠學(xué)習(xí)能力和雌鼠仔鼠體重的下降。目前尚無足夠的和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料，若患者在孕期使用本品或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之對胎兒的潛在危害。有生育可能的婦女在本品給藥期間應(yīng)避免懷孕；母親在接受本品治療期間應(yīng)停止哺乳。
(3)致癌性：尚未進(jìn)行伊立替康長期給藥的致癌性研究，但進(jìn)行了大鼠連續(xù)3周、每周1次靜脈注射伊立替康2mg/kg和25mg/kg，然后恢復(fù)91周的試驗(yàn)（大鼠靜脈注射伊立替康25mg/kg）后，其Cmax和AUC分別約相當(dāng)于人每周給藥125mg/m2后的7倍和1.3倍，結(jié)果顯示，子宮喇叭口處子宮內(nèi)膜間質(zhì)息肉和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤發(fā)生率的增加有明顯的劑量依賴性。

1.文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，人體靜脈注射本品后，伊立替康的血漿濃度呈常指數(shù)消除。平均消除半衰期為6-12小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物SN-38的消除半衰期為10-20小時(shí)。因?yàn)槠鋬?nèi)酯和羥基酸是化學(xué)平衡的，故活性內(nèi)酯和SN-38的半衰期與完整的伊立替康和SN-38的半衰期相近。
2.在50-350mg/m2的劑量范圍內(nèi)，伊立替康吸收面積（AUC）與劑量呈線性遞增關(guān)系；SN-38的AUC增加要小于劑量的增加。在90分鐘內(nèi)靜脈注射滴注本品后1小時(shí)內(nèi)，活性代謝產(chǎn)物SN-38達(dá)到最大濃度。伊立替康與血漿蛋白的結(jié)合率為30-68%，明顯低于SN-38與血漿蛋白的結(jié)合率（大約95%）。伊立替康主要在肝內(nèi)由羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38，后者代謝為葡萄糖甙酸，活性為SN-38的1/50-1/100（由體內(nèi)細(xì)胞毒性檢測）。
3.體內(nèi)分布不明；藥物及代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄；伊立替康為11%-20%，SN-38＜1%，SN-38糖甙約3%。給藥48小時(shí)后膽汁蓄積和經(jīng)尿排泄的約25%-50%。

遮光，30℃以下保存。不要凍存。在不使用本品時(shí)，建議不要打開藥盒拿出藥瓶。

1.本品推薦劑量為350mg/m2，用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液稀釋后，靜脈滴注30-90分鐘，每三周一次。
2.劑量調(diào)整：對于無癥狀的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)﹤500/mm3），中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱或感染（體溫超過38℃，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)﹤1000/mm3），或嚴(yán)重腹瀉（需靜脈輸液治療）的病人，下周期治療劑量應(yīng)從350mg/m2減至300mg/m2，若這一劑量仍出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥，或如上所述的與中性粒細(xì)胞減少相關(guān)的發(fā)熱及感染或嚴(yán)重腹瀉時(shí)，下一周期治療劑量可進(jìn)一步從300mg/m2減量至250mg/m2。
3.延遲給藥：患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)未恢復(fù)至1500/mm3以上前請勿使用本品。
4.當(dāng)患者曾出現(xiàn)過嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥或嚴(yán)重胃腸道的不良反應(yīng)如腹瀉、惡心和嘔吐時(shí)，本品的使用必須推遲到這些癥狀，尤其是腹瀉完全消失為止。
5.療程：本品應(yīng)持續(xù)使用直到出現(xiàn)客觀的病變進(jìn)展或難以承受的毒性時(shí)停藥。
6.特殊人群：肝功能受損的患者：當(dāng)患者的膽紅素超過正常值上限（ULN）的1.0-1.5倍時(shí)，發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少癥的可能性增加。對該人群應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。當(dāng)患者的膽紅素超過正常值上限1.5倍時(shí)，不可用本品治療。
7.腎功能受損的患者：本品不宜用于腎功能不良的患者。
8.老年人：未對老年人進(jìn)行過特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究。但是，由于老年人各項(xiàng)生理功能，尤其是肝功能的減退機(jī)率很大，選擇劑量時(shí)須謹(jǐn)慎。