多西他賽注射液

晚期乳腺癌,轉(zhuǎn)移性乳腺癌,晚期非小細(xì)胞肺癌,轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,晚期乳腺癌

1.多西他賽適于先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。除非屬于臨床禁忌，先期治療應(yīng)包括蒽環(huán)類抗癌藥。
2.多西他賽適于使用以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。

1.骨髓抑制:中性粒細(xì)胞減少是最常見的副反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重（低于500個(gè)/mm3），可逆轉(zhuǎn)且不蓄積。
2.過敏反應(yīng):部分病例可發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。停止滴注并立即治療后病人可恢復(fù)正常。部分病例也可發(fā)生輕度過敏反應(yīng)。如臉紅，伴有或不伴有搔癢的紅斑，胸悶，背痛，呼吸困難，藥物熱或寒戰(zhàn)。
3.皮膚反應(yīng)常表現(xiàn)為紅斑，主要見于手﹑足，也可發(fā)生在臂部，臉部及胸部的局部皮疹，有時(shí)伴有搔癢。皮疹通?？赡茉诘巫⒍辔魉惡笠恢軆?nèi)發(fā)生，但可在下次滴注前恢復(fù)。嚴(yán)重癥狀如皮疹后出現(xiàn)脫皮則極少發(fā)生。可能會(huì)發(fā)生指（趾）甲病變。以色素沉著或變淡為特點(diǎn)，有時(shí)發(fā)生疼痛和指甲脫落。
4.體液潴留包括水腫，也有報(bào)道極少數(shù)病例發(fā)生胸腔積液，腹水，心包積液，毛細(xì)血管通透性增加以及體重增加。經(jīng)過4周期治療或累積劑量400mg/m2后，下肢發(fā)生液體潴留，并可能發(fā)展至全身水腫，同時(shí)體重增加3公斤或2公斤以上。在停止多西他賽治療后，液體潴留逐漸消失。為了減少液體潴留，應(yīng)給病人預(yù)防性使用皮質(zhì)。
5.可能發(fā)生惡心，嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)。
6.臨床試驗(yàn)中曾有神經(jīng)毒性的報(bào)道。
7.心血管副反應(yīng)如低血壓﹑竇性心動(dòng)過速﹑心悸﹑肺水腫及高血壓等有可能發(fā)生。
8.其它副反應(yīng)包括:脫發(fā)，無力，粘膜炎，關(guān)節(jié)痛和肌肉痛，低血壓和注射部位反應(yīng)。
9.肝功能正常者在治療期間也有出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高﹑膽紅素升高者，其與多西他賽的關(guān)系尚不明確。

1.對(duì)多西他賽或吐溫-80有嚴(yán)重過敏史的病人.
2.白細(xì)胞數(shù)目小于1500個(gè)/mm3的病人.
3.肝功能有嚴(yán)重?fù)p害的病人.

1.多西他賽必須在有癌癥化療藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。由于可能發(fā)生較嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，應(yīng)具備相應(yīng)的急救設(shè)施，注射期間建議密切監(jiān)測(cè)主要功能指標(biāo)。
2.在肝功能異?；颊擤p使用本品高劑量治療患者和即往接受鉑類藥物治療的非小細(xì)胞肺癌患者，使用多西他賽劑量達(dá)100mg/m2時(shí)，與治療相關(guān)的死亡的發(fā)生率會(huì)增加。
3.所有病人在接受多西他賽治療前需預(yù)服藥物以減輕體液潴留的發(fā)生，預(yù)服藥物只包括糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽注射頭一天開始服用，每日16mg，服用4～5天。
4.中性粒細(xì)胞減少是最常見的副反應(yīng)多西他賽治療期間經(jīng)常對(duì)血細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行監(jiān)測(cè)當(dāng)病人中性粒細(xì)胞數(shù)目恢復(fù)至>個(gè)/mm以上時(shí)才能接受多西他賽的治療多西他賽治療期間如果發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（<個(gè)/mm并持續(xù)天或天以上）在下一個(gè)療程中建議減低劑量如仍有相同問題發(fā)生則建議再減低或停止治療
5.在多西他賽開始滴注的最初幾分鐘內(nèi)極可能發(fā)生過敏反應(yīng)如果發(fā)生過敏反應(yīng)的癥狀輕微如臉紅或局部皮膚反應(yīng)則不需中止治療如果發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)如血壓下降超過mmHg支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑則需立即停止滴注并進(jìn)行對(duì)癥治療對(duì)已發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的病人不能再次應(yīng)用多西他賽
6.多西他賽治療期間可能發(fā)生外周神經(jīng)毒性如果反應(yīng)嚴(yán)重則建議在下一療程中減低劑量
7.如已觀察到的皮膚反應(yīng)有肢端（手心或足底）局限性紅斑伴水腫脫皮等此類毒性可能導(dǎo)致中斷或停止治療
8.肝功能有損害的病人如果血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和或AST）超過正常值上限.倍同時(shí)伴有堿性磷酸酶超過正常值上限.倍存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的高度危險(xiǎn)如毒性死亡包括致死的膿毒癥胃腸道出血以及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥感染血小板減少癥口炎和乏力因此這些病人不應(yīng)使用并且在基線和每個(gè)化療周期前要檢測(cè)肝功能

處方藥

醫(yī)保乙類

否

暫定二年。

國產(chǎn)

目前尚無足夠的和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之對(duì)胎兒的潛在危害和流產(chǎn)的潛在危險(xiǎn)。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴(yán)重不良反應(yīng)，母親在使用本品前應(yīng)停止哺乳。

多西他賽應(yīng)用于兒童有效性及安全性尚未確定。

尚未明確。

體外研究表明CYP3A4抑制劑可能干擾本品的代謝，因此當(dāng)與此類藥物（如酮康唑﹑紅霉素﹑等）同時(shí)應(yīng)用時(shí)應(yīng)格外小心。

一旦發(fā)生過量，應(yīng)將病人移至特殊監(jiān)護(hù)病房內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)重要器官功能。多西他賽過量時(shí)，尚無解可用。可預(yù)料到的過量主要并發(fā)癥包括中性粒細(xì)胞減少，皮膚反應(yīng)和感覺異常。

1.藥理作用：
多西他賽為紫杉類藥物，通過促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時(shí)通過防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強(qiáng)，在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長，其對(duì)微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進(jìn)劑，活性比紫杉醇大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇大2倍。在體外抗瘤活性試驗(yàn)中，已證實(shí)多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。臨床研究表明，對(duì)于蒽環(huán)類耐藥乳腺癌，多西他賽較紫杉醇有更高的有效率。多西他賽是目前為止蒽環(huán)類耐藥乳腺癌的二線治療中最有效的藥物；在非小細(xì)胞肺癌單藥治療和聯(lián)合化療中，多西他賽是最有效的藥物之一。
2.遺傳毒性：
在CHO-K1細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠骨髓微核試驗(yàn)中，多西他賽表現(xiàn)出致斷裂作用，但在Ames試驗(yàn)和CHO/HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)中未見致突變作用。
3.生殖毒性：
在大鼠靜脈注射多西他賽0.3mg/kg（按體表面積折算，約為臨床推薦劑量的1/50），未見對(duì)生育力的損傷，但可引起睪丸重量減輕。該結(jié)果與大鼠和犬10個(gè)周期（每21天給藥1次，連續(xù)6個(gè)月）的重復(fù)給藥試驗(yàn)結(jié)果有相關(guān)性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時(shí)（按體表面積折算，分別約相當(dāng)于臨床推薦劑量的1/3和1/15），可見睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時(shí)增加給藥次數(shù)也表現(xiàn)出相似的作用。懷孕時(shí)使用多西他賽可導(dǎo)致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床日推薦劑量的1/50和1/300），可見胚胎毒性和胎仔毒性（表現(xiàn)為子宮內(nèi)死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。目前尚無足夠的和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之對(duì)胎兒的潛在危害和流產(chǎn)的潛在危險(xiǎn)。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴(yán)重不良反應(yīng)，母親在使用本品前應(yīng)停止哺乳。

1.Ⅰ期臨床研究中，對(duì)癌癥病人進(jìn)行劑量為20-115mg/m2的藥代動(dòng)力學(xué)研究。當(dāng)劑量75-115mg/m2，靜脈滴注1-2小時(shí)時(shí)，其AUC呈劑量相關(guān)性。本品的藥代特點(diǎn)符合三室藥代動(dòng)力學(xué)模型，α、β、γ半衰期分別為4分鐘，36分鐘及11.1小時(shí)。初始階段濃度迅速降低表明藥物分布至周邊室。后一時(shí)相部分原因是由于藥物從周邊室相對(duì)緩慢地消除。在1小時(shí)內(nèi)靜脈滴注給予多西他賽100mg/m2，平均峰濃度為3.7μg/ml，AUC為4.6μg/ml·h，總體消除率和穩(wěn)態(tài)分布為21L/h/m2和113L。
2.多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅有少部分以原型排出。體外研究表明，多西他賽的血漿蛋白結(jié)合率超過約94-97%，地塞米松并不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。體外研究表明，多西他賽被CYP3A4同功酶所代謝，這種代謝可以被CYP3A4抑制劑所抑制。

遮光、密閉、在冷處保存。

《中國藥典》2010年版二部

1.多西他賽只能用于靜脈滴注。所有病人在接受多西他賽治療期前均必須口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天16mg，持續(xù)至少3天，以預(yù)防過敏反應(yīng)和體液潴留。
2.臨用前將多西他賽所對(duì)應(yīng)的溶劑全部吸入對(duì)應(yīng)的溶液中，輕輕振搖混合均勻，將混合后的藥瓶室溫放置5分鐘，然后檢查溶液是否均勻澄明，根據(jù)計(jì)算病人所用藥量，用注射器吸入混合液，注入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液的注射瓶或注射袋中，輕輕搖動(dòng)，混合均勻，最終濃度不超過0.9mg/ml。多西他賽的推薦劑量為75mg/m2滴注一小時(shí)，每三周一次。