鹽酸金剛乙胺口服溶液

立安

H7N9禽流感,禽流感H7N9,亞急性硬化性全腦炎,包涵體腦炎,道森腦炎,亞急性包涵體腦炎,亞急性硬化性白質(zhì)腦炎,流感

本品適用于預(yù)防和治療A型（包括H1N1、H2N2、H3N2）流感病毒感染。
1．預(yù)防：在年滿1歲的兒童、健康成人和老年病人的對照研究中，發(fā)現(xiàn)本品能安全有效的預(yù)防不同亞族A型流感病毒傳染引起的癥狀和體征。本品不能完全阻止A型流感病毒的宿主免疫反應(yīng)，服用本品的個(gè)體對自然發(fā)病或接種仍會持續(xù)免疫反應(yīng)，但這以后接觸相關(guān)抗原病毒，有保護(hù)作用。在感染暴發(fā)期間服用后，2～4周的時(shí)間內(nèi)有預(yù)防作用。超過6周，其預(yù)防作用的安全性和有效性未被論證。
2．治療：在人群中確認(rèn)或懷疑A型流感時(shí)，有病毒感染癥狀的成年人可服用本品；在出現(xiàn)A型流感病毒癥狀48小時(shí)內(nèi)服用本品，能減少發(fā)燒持續(xù)的時(shí)間和減輕全身癥狀。

1．據(jù)資料介紹，在臨床對照試驗(yàn)中，對1，027名患者在推薦的每日200mg劑量下服用本品，多數(shù)的不良事件為消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。
1）發(fā)病率＞1%:在臨床對照試驗(yàn)中,在推薦劑量下,大多數(shù)頻繁的不良事件(1.3%)的報(bào)告展示如下(表一)。金剛乙胺(n=1027)對照(n=986)神經(jīng)系統(tǒng)：失眠2.1%0.9%頭暈1.9%1.1%頭痛1.4%1.3%神經(jīng)過敏1.3%0.6%疲勞1.0%0.9%腸胃系統(tǒng)：惡心2.8%1.6%嘔吐1.7%0.6%厭食1.6%0.8%口干1.5%0.6%腹痛1.4%0.8%全身無力1.4%0.5%
2）在臨床對照試驗(yàn)中，在推薦劑量下少數(shù)不良反應(yīng)（0.3～1%）是：消化系統(tǒng)：如腹瀉、消化不良等；神經(jīng)系統(tǒng)：如注意力下降、運(yùn)動失調(diào)、嗜睡、急躁不安、抑郁等；皮膚系統(tǒng)：皮疹等；聽覺和前庭系統(tǒng)：如耳鳴等；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難等。
3）在臨床對照試驗(yàn)中，在推薦劑量下其它不良反應(yīng)（少于0.3%）是：神經(jīng)系統(tǒng)：如步態(tài)反常、精神愉快、運(yùn)動過度、震顫、幻覺、意識模糊、驚厥等；心血管系統(tǒng)：如蒼白、心悸、高血壓、腦血管功能紊亂、心臟衰竭、下肢水腫、心傳導(dǎo)阻滯、心動過速、暈厥等；生殖系統(tǒng)：如非產(chǎn)后泌乳等；特殊的感覺：如味覺消失或改變，嗅覺倒錯(cuò)等。
4）在高于推薦劑量本品的對照研究中，不良反應(yīng)的比率，特別是那些涉及到消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的比率有明顯增加。在大多數(shù)情況下，中斷治療，癥狀迅速消失。除上述不良事件報(bào)道外，另外也有報(bào)道比推薦劑量組高的不良反應(yīng)，如淚液減少、排尿頻率減少、發(fā)燒、寒顫、激動、便秘、出汗、吞咽困難、口炎、感覺遲鈍和眼疼等。
2．金剛乙胺和金剛烷胺在試驗(yàn)中的不良反應(yīng)：在436位健康成年人一個(gè)六周的預(yù)防研究中，用金剛烷胺和安慰劑與金剛乙胺進(jìn)行比較，不良反應(yīng)的發(fā)病率大于1%的報(bào)告如下：（表二）金剛乙胺（200mg/日）（n=145）安慰劑（n=143）金剛烷胺（200mg/日）（n=148）神經(jīng)系統(tǒng)：失眠3.4%0.7%7.0%神經(jīng)過敏2.1%0.7%2.8%注意力下降2.1%1.4%2.1%頭暈0.7%0.0%2.1%抑郁0.7%0.7%3.5%有不良反應(yīng)的受試驗(yàn)者占總體百分率6.9%4.1%14.7%由于不良反應(yīng)撤消的受試驗(yàn)者占總體百分率6.9%3.4%14.0%3．中老年人的使用：一般在臨床對照試驗(yàn)中，同時(shí)用本品和安慰劑治療組，對于中老年人不良反應(yīng)的影響要高于青年人組和兒童組。在83位患流行感冒的家庭護(hù)理患者的一個(gè)安慰劑對照研究中，有關(guān)中樞神經(jīng)不良反應(yīng)：本品組為10.6％，安慰劑組為8.3％，不良反應(yīng)與在其它報(bào)導(dǎo)的試驗(yàn)（見表二）是相似的。對65歲以上的人服用本品預(yù)防和治療流感的對照研究中,收集的數(shù)據(jù)表明其臨床不良反應(yīng)是增加了，與本品推薦劑量組(100mg,每日二次)比較對照組如下：中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，本品組12.5％，對照組8.7％。消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，本品組17.0%，對照組11.3％。

對金剛烷系列藥物（包括金剛烷胺和金剛乙胺等）過敏的患者禁用。

據(jù)報(bào)道，有癲癇病史的患者服用鹽酸金剛烷胺后，癲癇發(fā)作的發(fā)病率增加了。在本品臨床試驗(yàn)中，對部分有癲癇發(fā)作史的患者沒有服用抗驚厥藥而用金剛乙胺觀察，發(fā)現(xiàn)癲癇樣發(fā)作仍有活動，疾病發(fā)作時(shí)，應(yīng)停用本品。對腎和肝功能不全者，金剛乙胺的安全性和藥物動力學(xué)僅僅是服用單一劑量后評價(jià)的。在無尿的腎功能衰竭患者一次劑量研究中與年齡相仿的健康組進(jìn)行對照，表明金剛乙胺表觀清除率大約低40％，清除半衰期長了1.6倍。在對14名慢性肝病患者（大多數(shù)是穩(wěn)定性肝硬變）的研究中，服用了單一劑量的金剛乙胺后，測到的藥動學(xué)并沒有改變。然而，10位患嚴(yán)重的肝功能障礙的患者服用單一劑量后，金剛乙胺表觀清除率比健康受試組的低50％，因?yàn)榻饎傄野芳按x物在血漿中潛在積累，所以，腎和肝功能不全患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。在治療（A型）流感患者期間，應(yīng)該考慮到接觸者是極易被傳染耐金剛乙胺病毒的風(fēng)險(xiǎn)。在治療中已經(jīng)出現(xiàn)耐金剛乙胺A型流感病毒的菌株，并且耐藥性的病毒已經(jīng)體現(xiàn)了傳染性，可導(dǎo)致典型流感。盡管耐藥性病毒恢復(fù)的頻率、速度和臨床重要性仍未被確立，而一些小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，10～30％的敏感病毒感染的患者，用金剛乙胺治療，即有金剛乙胺抵抗病毒顆粒排出。對于排出耐藥病毒的那些患者，金剛乙胺臨床反應(yīng)盡管較慢，但與沒有排出耐藥病毒的患者的臨床反應(yīng)并沒有明顯不同。對于受耐藥病毒感染的受試者研究，說明金剛乙胺治療的活性或效果的數(shù)據(jù)目前沒有得到。

60ml:0.6g*60ml/瓶

處方藥

非醫(yī)保

否

暫定三年

國產(chǎn)

尚不明確。

兒童：對于10歲以下兒童，本品每日一次，每次5mg/kg，但總量不超過0.15g（即15ml）。對于10歲或以上的兒童，用量與成年人一樣。

中老年家庭護(hù)理患者，推薦劑量為每日0.1g（即10ml）。

西米替丁其慢性的作用在金剛乙胺的代謝是未知的。當(dāng)正常的健康成人服用單一劑量100mg的本品，1小時(shí)后開始服用西米替丁(300mg每日四次)，總體的單一劑量的金剛乙胺表觀清除率減少了18％（與沒有服用西米替丁的相同條件的受試者總體金剛乙胺表觀清除率作對照）。撲熱息痛給幾位健康志愿者服用本品（100mg，每日二次），持續(xù)13天，在第11天服用撲熱息痛（650mg,每日四次），持續(xù)8天。在第11天與第13天評價(jià)金剛乙胺的藥物動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)和撲熱息痛一同服用后，金剛乙胺的血藥峰值濃度和AUC值降低了約11％。阿司匹林12位健康志愿者服本品(100mg,每日二次)，持續(xù)13天，在第11天，開始服用阿司匹林(650mg，每日四次)，持續(xù)8天，在第11天和13天評價(jià)金剛乙胺的藥物動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)和阿司匹林一同服用后，金剛乙胺的血漿峰值濃度和AUC值降低了約10％。

尚不明確。

藥理作用：鹽酸金剛乙胺為合成的抗病，主要對A型流感病毒具有活性。本品的作用機(jī)理尚不完全清楚，可能是通過抑制病毒脫殼，從而在病毒復(fù)制的早期環(huán)節(jié)起作用。遺傳學(xué)研究提示，由病毒顆粒M2基因編碼的一種蛋白，在金剛乙胺抑制敏感A型流感病毒中起重要作用。本品不影響滅活的A型流感病毒疫苗的免疫原性。

1、我國目前尚缺乏鹽酸金剛乙胺片劑和口服溶液劑的詳細(xì)的藥代動力學(xué)研究資料。但是，國內(nèi)18名健康受試者的人體生物等效性研究資料表明，單次口服金剛乙胺片或口服溶液200mg，片劑的Cmax（實(shí)測值）、Tmax（實(shí)測值）、AUC（梯形法計(jì)算）分別為207.85+49.67ng/ml、4.9+2.1h、11262+4773ng.h/ml，口服溶液劑的Cmax（實(shí)測值）、Tmax（實(shí)測值）、AUC（梯形法計(jì)算）分別為205.82+52.99ng/ml、4.9+3.1h、10204+3603ng.h/ml。國產(chǎn)品的藥代動力學(xué)主要參數(shù)與國外產(chǎn)品基本一致。
2、據(jù)Physician’sDeskReference（54版介紹），雖然鹽酸金剛乙胺的藥代動力學(xué)已經(jīng)非常清楚，但尚沒有有效的藥效學(xué)數(shù)據(jù)來建立一個(gè)血漿濃度與它的抗病毒效果之間的關(guān)系。片劑和糖漿劑口服后吸收是相同的，即單一劑量100mg鹽酸金剛乙胺口服吸收后血藥濃度峰值為+SD74+22ng/ml（范圍45～138ng/ml）。對于20～40歲之間的健康成年人，在6+1小時(shí)后可達(dá)到高峰。這種劑量在上述群體的體內(nèi)半衰期是25.4+6.3h（范圍13～65h），同一劑量在71至79歲的健康人實(shí)驗(yàn)中，體內(nèi)清除半衰期是32+6h（范圍20～65h）。在18至70歲的健康志愿者每日服用二次100mg的金剛乙胺，10天后，時(shí)量曲線下面積AUC值比服用單一劑量100mg預(yù)計(jì)的高出近30%。在穩(wěn)定狀態(tài)下，最低血藥濃度范圍在118～468ng/ml。研究發(fā)現(xiàn)在藥代動力學(xué)方面，這些患者并沒有年齡之間的差異。然而，在對50～60歲組，61～70歲組，71～79歲組健康的老年受試者進(jìn)行對比研究中發(fā)現(xiàn)，71～79歲組的在穩(wěn)定狀態(tài)下的平均AUC值、峰值濃度和消除半衰期值比其它二組高出20～30%。對60～102歲需要家庭護(hù)理的患者，在穩(wěn)定狀態(tài)下濃度比健康的青年人和中老年人組高出2～4倍。金剛乙胺對兒童全面的藥物動力學(xué)還沒有被建立。給一組（10個(gè)人）4～8歲的兒童6.6mg/kg劑量的鹽酸金剛乙胺糖漿劑，5至6小時(shí)后，金剛乙胺的血漿濃度范圍在446～988ng/ml，24小時(shí)后，范圍在170～424ng/ml，在某些兒童中最后一次服藥后72小時(shí)血漿中仍能測到該藥物濃度?？诜?，金剛乙胺在肝臟中被廣泛的代謝，尿中排泄的原形僅占劑量的25%。在血漿中發(fā)現(xiàn)三種羥基代謝物。在服用單一劑量的金剛乙胺200mg后，經(jīng)72小時(shí)尿中排出的羥基代謝物及一種相關(guān)的結(jié)合代謝物和原形物約占劑量的74%+10%（n=4）。在一組（14人）主要為穩(wěn)定期肝硬變的慢性肝病患者中，組成6位肝病患者和6位性別、年齡及體重相仿的健康受試者，口服單一200mg劑量的金剛乙胺后作比較，其藥物動力學(xué)沒有明顯差異?；紘?yán)重肝功能不良的病人（10人）在服用單一劑量200mg后，與從健康受試者得到的原始數(shù)據(jù)作對照。AUC值增加了近3倍，消除半衰期約長2倍，表觀清除率大約降低50%。腎功能不全者對金剛乙胺的藥物動力學(xué)影響的研究中得到的結(jié)論是不一致的。在肌酐清除率（Clcr）為31～50ml/min的8位患者和肌酐清除率（Clcr）為11～30ml/min的6位患者，與體重、年齡和性別相仿的健康受試者（9人Clcr＞50ml/min）進(jìn)行對照,在口服單一劑量200mg金剛乙胺后,表觀清除率分別降低37%和16%,血漿代謝物濃度較高。8位血液滲析病人(Clcr0～10ml/min)在口服單一劑量200mg金剛乙胺后,與年齡相仿的健康組對比,清除半衰期增加了1.6倍,表觀清除率下降40%，血液滲析無助于金剛乙胺的清除。與金剛乙胺結(jié)合血的體外人血漿蛋白的濃度超過通常的血漿濃度大約40%，白蛋白是主要的結(jié)合蛋白。

遮光，密閉，置干燥處保存。

口服，成人及l(fā)0歲以上兒童為每日0.2克，可1次或分2次給藥。預(yù)防性治療的開始及持續(xù)時(shí)間依接觸類型而定。與病毒性流感患者密切接觸如為同一家庭的成員時(shí)，應(yīng)在24—48小時(shí)內(nèi)開始給藥，并持續(xù)8～10日。無密切接觸而進(jìn)行季節(jié)性預(yù)防，應(yīng)在病原體鑒定為A型流感病毒后即開始給藥。預(yù)防性治療應(yīng)持續(xù)4—6周。老人因腎清除率隨年降低，劑量可能應(yīng)減至每日0.1g或分2次給藥。1～10歲兒童，每日5mg/Kg（不超過150mg），1次或分2次服。

本品為桃紅色溶液,味芳香。